Genital Siğillerde Kateşin Kullanımı

Sara M. Meltzer MD, Bradley J. Monk MD ve Krishnansu S. Tewari MD

Bu derleme, yeşil çay kateşinlerinin antiviral, antioksidan ve immün sistemi uyarıcı özelliklerini değerlendirmektedir. Dış genital siğillerin tedavisinde yeşil çay kateşinlerinin etkililiğini değerlendiren iki randomize çalışma sunuldu ve bu topikal tedavi yöntemiyle ilişkili bildirilen yan etkiler özetlendi. Son olarak, yeşil çay kateşinlerinin etki mekanizması, siğil temizleme yüzdesi, temizleme süresi ve toksisite profili, anogenital siğillerin tedavisi için onaylanmış diğer 2 hasta tarafından uygulanan topikal ajan olan podofilox ve imiquimod’unkilerle karşılaştırılır.

Yalnızca Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 1 milyondan fazla yeni anogenital siğil vakası teşhis edilmektedir. ¹ Kondiloma akuminat olarak da bilinen bu siğiller, insan papilloma virüsü (HPV) ile enfeksiyondan kaynaklanır. HPV enfeksiyonuna atfedilen hastalık yelpazesi, genital siğillerden ve potansiyel olarak ölümcül neonatal laringeal papillomatozdan (HPV alt tipleri 6 ve 11’in neden olduğu) displastik ve açıkçası serviks, vajina, vulva ve anüsün (esas olarak neden olduğu) invaziv karsinomlarına kadar uzanır. onkojenik HPV’ler 16 ve 18). Tarihsel olarak, anogenital siğillerin tedavisi kimyasal yıkım, immünolojik tedavi ve/veya cerrahi prosedürler gerektirmiştir; birçok hasta çoklu terapötik modalitelerle tedavi edilmiştir, bu da genellikle aşırı yara izi ve şekil bozukluğuna ve nihayetinde hastalığın tekrarlamasına yol açmaktadır. Son zamanlarda, ABD Gıda ve İlaç Birliği (FDA), yeşil çay sinecatechin’e onay verdi, Erkeklerde ve kadınlarda anogenital siğillerin tedavisinde kullanım için Polyphenon E (Veregen) merhem. Bu derleme, kateşinlerin biyolojik özelliklerini vurgulayacak, anogenital siğillerin tedavisinde Polyphenon E merheminin klinik deneylerini rapor edecek ve vaka sunumları ile bu botaniğin etkinliğini gösterecektir.

Çayların tıbbi özelliklerinin keşfi

Arkeolojik kanıtlar, çay bitkisi kültürünün muhtemelen 5000 yıldan daha uzun bir süre önce Çin’de ortaya çıktığını ve buradan Hindistan, Japonya, Tayland, Kore ve Sri Lanka’ya getirildiğini gösteriyor. ² Çay yapraklarının tıbbi özellikleri ilk olarak farmasötik bitkiler üzerine bir Çin kitabında (yaklaşık MÖ 200) ortaya çıktı. Daha sonra Kissa Yojoki’de ( Çay Kitabı , yaklaşık 1191) çay, kanamayı kontrol etmek, yaraların iyileşmesine yardımcı olmak, vücut ısısını düzenlemek, kan şekerini kontrol etmek ve sindirimi desteklemek için bir çare olarak listelendi. 23 Dünya çapında üretilen çayın %20’sini oluşturan yeşil çay, Asya toplumunda muhtemelen su dışında en çok tüketilen içecektir ( Şekil 1 ). Yeşil çayda bulunan başlıca maddeler kafein (%2-4), amino asitler (%4), lignin (%6,5), organik asitler (%1,5), protein (%15), klorofil (%0,5) ve polifenoller (%25-35). ⁴ Yeşil çayın yararlı etkileri, esasen renksiz olan polifenolik bileşiklere atfedilir. Epigallocatechin gallate (EGCG) ve epigallocatechin (EGC) en önemli polifenollerdir ( Şekil 2 ) ve bir fincan yeşil çay yaklaşık 300-400 mg polifenol veya 10-30 mg EGCG içerir. ⁴ Hasattan sonra çay yapraklarının işlenmesindeki farklılıklar nedeniyle, kateşinler yeşil çayda siyah veya oolong çaydan daha yüksek miktarlarda bulunur.

Polifenon E (Veregen) merhem, anogential siğillerin topikal tedavisi için FDA tarafından onaylanan %85’ten fazla kateşin içeren botanik bir ilaçtır (Veregen merhem, %15 [NDA 21-902, Ekim 31, 2006]) . Bu kateşinler , Camellia sinensis (L.) O Kuntze’den elde edilen yeşil çay yapraklarının su ekstraktının kısmen saflaştırılmış bir fraksiyonudur . ⁵ Polyphenon E (Veregen) merhem, insan hastalığının tedavisi için ilk ve şu anda FDA onaylı botaniktir. Anogenital siğilleri yok etmede yerleşik etkinliği, antiviral, immün sistemi uyarıcı ve antioksidan mekanizmalardan kaynaklanır.

Yeşil çay kateşinlerinin biyolojik özellikleri

Yeşil çay kateşinlerinin biyolojik aktivitelerinin spektrumu Tablo 1’de görülmektedir . Antiviral özelliğinin yanı sıra 678 ve bağışıklık uyarıcı 9101112 özellikler, kateşinler ayrıca antitümör sergiler 13141516 ve antioksidan 1117 Etkileri. Ayrıca antianjiyojenik aktivite için yeterli kanıt vardır.

TABLO 1

Yeşil çay kateşinlerinin biyolojik özellikleri

Antiviral özellikler

Epizomal formunda, HPV’nin erken geni E2, viral onkogenler E6 ve E7’nin transkripsiyonunu önleyerek malign olmayan bir fenotipe yol açar. Bununla birlikte, konak genomuna entegrasyon, E2’nin bozulmasına ve dolayısıyla E6 ve E7’nin baskılanmasının kaybolmasına neden olarak, p53 ve pRB (retinoblastoma) sinyalinin ve onkojenezin bozulmasına neden olur. ⁶ Entegrasyon ve dolayısıyla habis transformasyon potansiyeli, farklı HPV türleri arasında değişiklik gösteriyor gibi görünmektedir; HPV türleri 16 ve 18, invaziv alt genital sistem kanserlerinde en yaygın olanıdır ve HPV türleri 6 ve 11, genital siğillerin %90’ından fazlasıyla ilişkilidir. Daha sonra tartışıldığı gibi, kateşinler anogenital siğillerin tedavisinde klinik etkinlik göstermiştir. Bu aktivite, antiviral özelliklerinden ayrı olabilir.

Hastak ve ark. ⁷ insan prostat karsinomu hücrelerinde EGCG ile indüklenen apoptozun, kritik serin kalıntıları üzerinde fosforilasyon yoluyla p53’ün stabilizasyonu yoluyla aracılık ettiğini göstermiştir. Khafif ve diğerleri ⁸ EGCG’nin bir oral lökoplaki hücre hattındaki etkilerini inceledi ve pRB’nin yetersiz fosforile edilmiş formundaki bir artışla indüklenen bir G1 bloğu yoluyla büyüme inhibisyonunu kaydetti HPV aracılı transformasyonun hedefleri olan 2 anahtar tümör baskılayıcı gen ürününün stabilizasyonu göz önüne alındığında, kateşinlerin böylece hücre döngüsü düzenlemesini geliştirdiği ve HPV’nin neden olduğu hücresel büyümeyi engellediği tahmin edilmiştir. Şu anda kateşinlerin HPV onkojen ürünleri E6 ve/veya E7 ile doğrudan etkileşime girdiğine dair hiçbir kanıt yoktur.

Antiinflamatuar ve immün sistemi uyarıcı özellikler

Yeşil çay kateşinlerinin antienflamatuar aktivitesi, büyük ölçüde antioksidan etkileri ile açıklanabilir. EGCG’nin, her ikisi de birçok enflamatuar sürece aracılık edebilen ve her ikisi de reaktif oksijen türleri tarafından aktive edilebilen transkripsiyon faktörleri AP-1 ve NF-kappa B’nin aktivitesini inhibe ettiği bulunmuştur.

Langerhans hücreleri genellikle insanlarda enfekte edici virüslerle karşılaşan ilk antijen sunan hücre olmasına rağmen, bu immün aracılar HPV’ler tarafından aktive edilmez. Bununla birlikte kateşinler, birçok immün uyarıcı interlökin salınımını indüklerken aynı zamanda immün inhibitör interlökinlerin salınımını baskılar. 910 Spesifik olarak kateşinler, T lenfositlerini aktive eder, hem tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) hem de interferon-gama (IFN-y) salınımını indükler ve immün uyarıcı sitokinleri salması için makrofajları uyarır. Bu, bağışıklık tepkisine yardımcı olmak için monositlerin, dendritik hücrelerin, lenfositlerin, doğal öldürücü hücrelerin ve T-yardımcı hücrelerin toplanmasını teşvik eder ( Şekil 3 ).

Fare dokusunda epitelyal hiperplazi ve nötrofil infiltrasyonu

Polyphenon E %15 merhemin topikal uygulamasından sonra fare dokusunda epitelyal hiperplazi ve nötrofil infiltrasyonu kaydedildi.

Meltzer. Dış genital siğillerin tedavisi için yeşil çay kateşinleri. Am J Obstet Gynecol 2009.

Başlıca nötrofil kemoatraktanı ve enflamatuar aracı olan interlökin-8 (IL-8), IL-1β’nın inhibisyonu yoluyla IL-1β’ya bağımlı olduğundan, kateşinler nötrofillerin toplanmasını azaltır. Kateşinler ayrıca CF8+ T hücrelerini aşağı regüle eder ve siklooksijenaz-2’yi (COX-2) inhibe eder. ¹¹ Epitel hücrelerinde COX-2 aracılı prostaglandin E2 (PGE-2) ekspresyonu yoluyla bağışıklık sisteminin aşağı regülasyonu, displazi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Son olarak, düşük dozlarda, kateşinler mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yollarını uyarır, böylece protoonkogenler c-jun ve c-fos’un transkripsiyonunu arttırır. Daha yüksek dozlarda kateşinler, c-jun N-terminal kinazı (JNK) (bir MAPK ailesi üyesi) aktive ederek apoptoza yol açar. ¹²

Anogenital siğillerin tedavisi için kateşinlerin klinik deneyleri

Cinsel olarak aktif yetişkinlerin %75-80’inin 50 yaşından önce bir genital sistem HPV enfeksiyonu kaptığı tahmin edilmektedir. ¹ Anogenital siğillerin maliyetine ilişkin ilk yaş ve cinsiyete özel tahminler 2000 yılında yapılmıştır. Sigorta talebi oluşturulan özel sigortalı hastalar arasında, her genital siğil vakası ortalama 3’ten fazla doktor ziyareti ve 436 $ ile sonuçlanmıştır. ¹⁸

Kondilomlar genellikle asemptomatiktir ancak kaşıntı, ağrı, kanama, yanma veya vajinal akıntı ile kendini gösterebilir. Cilt renginde görünürler ve pürüzsüz papüller veya papilliform olabilirler. Tedavi, kimyasal yıkım, immünolojik tedavi veya cerrahi eksizyondan oluşur; ancak %20-30’u kendiliğinden geriler. Kimyasal terapi, hücre ölümünü indüklemeyi amaçlar. Podofilox, tümör hücresi döngüsünü durdurur, trikloroasetik asit (TCA) protein pıhtılaşmasına neden olur ve florourasil, DNA sentezine müdahale eder. İmikimod gibi immünolojik tedavi sitokinleri indükler. Kriyoterapi, lazer ablasyon veya eksizyonel tedavi yoluyla cerrahi, diğer tedavi yöntemlerine dirençli kondilomlar için ayrılmıştır. Bu tedavi yöntemlerinin her biri bazı hastalarda etkili olmakla birlikte, tamamen yan etki ve sekelsiz değildir.

%10 ve %15 merhem olarak verilen kateşin Polyphenon E’nin etkinliğini ve güvenliğini belirlemek için üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 3 denemesi yapıldı. Bu çalışmalar, 2 Polyphenon E merhem formülasyonunun her birinin, tüm temel ve yeni siğillerin tam temizlenme oranları açısından plaseboya üstünlüğünü gösterecek şekilde güçlendirildi.

İlk çalışma (CT 1015) Gross ve ark. ¹⁹ 2007’de ve Almanya ve Rusya’da 28 hastane ve klinik muayenehanedeki hastaları kaydetti. Yüz yirmi beş erkek ve 117 kadın rastgele Polyphenon E %15 merhem, %10 merhem veya plaseboya atandı. Tedavi, 12 haftalık tedavisiz takip ile 12 haftaya kadar uygulandı. 12 haftalık tedavi gerektirmeyen takip ile 12 haftaya kadar randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma. %15 merhem için, başlangıçtaki tüm dış genital siğillerin tamamen temizlenmesi açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar elde edildi (erkeklerde %61.0’a karşı %40.5, kadınlarda %56.8’e karşı %34.1; kombine: P = .0066 ) . %10 merhem için, erkeklerin %53,8’i ve kadınların %39,5’i tamamen temizlendi. Tedavi bitiminden 12 hafta sonra nüks oranları 3 kolda %10,3 ila %11,8 arasında değişmiştir. ¹⁹ %10 merhem alan yedi hasta, %15 merhem alan 9 hasta ve plasebo alan 3 hasta toplam 21 yan etki yaşadı (n = 19, %7.9). ¹⁹ Bu hastalardan sadece 6’sı (%2.5) çalışma ilacıyla muhtemelen veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen toksisiteler yaşamıştır (%10 krem alan 2 hastada hiperkeratoz ve deride renk değişikliği ve 4 hastada geçici lokal nekroz, alerjik dermatit veya sünnet derisinde ağrı). %15 krem alan hastalar). ¹⁹ AG Protokolü CT 1017, Avrupa ve Güney Afrika’daki 46 dermatolojik, jinekolojik ve ürolojik merkezden 226 kadın ve 277 erkeği kaydeden randomize, çift kör, 3 kollu paralel grup, araç kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasıydı. Plasebo kontrollü deney, %15 ve %10 Polyphenon E merhemlerini inceledi ve sonuçlar yakın zamanda Stockfleth ve arkadaşları tarafından bildirildi. ²⁰ Çalışma popülasyonunun ortanca yaşı yaklaşık 30,7 idi (aralık, 16-98 yaş) ve bu çalışmada 3 kolun her birindeki deneklerin %90’ından fazlası beyazdı (Tablo 2 ) . ²⁰ Medyan siğil alanı 51 mm2 ^ve medyan siğil sayısı 6 idi. Polyphenon E %15, %10 ve plaseboda tüm deneklerin %77,3, %78,0 ve %52,9’unda %50’den daha yüksek bir temizleme sağlandı sırasıyla kollar. ²⁰ Her iki aktif grupta da kadınların yaklaşık %60’ı ( Tablo 3 ) ve erkeklerin %45’i tüm siğillerin tamamen temizlenmesini sağlayarak, kadınlar erkeklerden daha iyi yanıt verdi . Temizliğin tamamlanması için medyan sürelerin hem %15 hem de %10 merhemler için 16.1 hafta ve plasebo için 16.7 hafta olduğu tahmin edilmiştir ( P < .001). Muhtemelen çalışma ilacıyla ilişkili olan hafif lokal reaksiyonlar dışındaki advers olaylar, tümü Polyphenon E %15 merhem grubunda yer alan orta düzeyde balanit, şiddetli herpes simpleks, hafif lenfadenit ve şiddetli fimosis dahil olmak üzere 4 hasta (%0.8) tarafından bildirilmiştir.

TABLO 2

TABLO 3

Üçüncü deneme, AG Protokolü CT 1018, 502 deneği (258 erkek ve 244 kadın) %15 merhem, %10 merhem ve araç kollarına rastgele atadı ve Amerika Birleşik Devletleri, Latin Amerika ve Romanya’daki 50 sağlık merkezinde gerçekleştirildi. . ²¹ %15 merhem kolunda yüz on bir kişi (%57,2), %10 merhem kolunda 111 kişi (%56,3) ve araç kolunda 35 kişi (%33,7) tüm dış genital siğillerin tamamen temizlenmesini sağladı ( P < .001). ²¹ Erkek hastalarla karşılaştırıldığında, tüm siğillerden tamamen temizlenen kadın hastaların oranı 3 tedavi grubunun hepsinde daha yüksekti. 12 haftalık takip süresi boyunca 3 kolun tamamında hastaların %6,5 ila %8,8’inde nüks meydana geldi. %15 merhem ile tedavi edilen 5 hastada ve %10 merhem ile tedavi edilen 2 hastada lenfadenit, deri ülseri, vulvit ve vulvovajiniti içeren ciddi advers olaylar bildirilmiştir. ²¹

3 çalışmanın her birinde, plasebo kollarında siğillerden tamamen kurtulan hastalar vardı. Yüksek plasebo yanıtının 2 yardımcı maddenin bilinen potansiyeline bağlı olma olasılığı vardır: oleil alkol ve izopropilmiristat (IPM). Daha da önemlisi, IPM’nin bilinen bazı tahriş edici potansiyeli vardır ve mekanik uyaran ve hijyen değişikliği ile birlikte günde 3 kez uygulamanın daha yüksek spontan klerense yol açabileceği düşünülmektedir. Çalışmaların 2’sinde (AG 1017 ve 1018), cinsiyet farklılıkları nispeten küçük olmasına rağmen, sinecatechins pomad için tam klerens oranlarının kadınlarda erkeklerden daha yüksek olması da ilginçtir. Erkeklerde daha düşük klirens oranları, penil şaft boyunca derinin daha fazla keratinleşmesiyle bağlantılıdır ve bu da ilaç penetrasyonunu etkiler. ²² Polyphenon E %15 merhem ile topikal tedaviden sonra vulvar kondilomun progresif rezolüsyonunu ve temizlenmesini gösteren bir vaka çalışması Şekil 4’te görülmektedir .

Tablo 4 yeşil çay kateşinleri ve anogenital siğillerin tedavisi için FDA tarafından onaylanan diğer 2 hasta tarafından uygulanan topikal ajanla ilişkili özellikleri, aktiviteyi ve yan etkileri listeler: podofiloks ve imikimod. Podofillotoksin (podofilox), lignan ailesinden alkaloid olmayan bir toksindir ve genital siğillerin tedavisi için FDA onaylı ilk jeldir. Tyring ve diğerleri ²³ çift kör, araç kontrollü, çok merkezli bir çalışmada anogenital siğilleri olan 326 hastanın sonuçlarını bildirmiştir. Tedavi amaçlı analizde, 8 haftalık tedaviden sonra, %0,5 podofilox jel ile tedavi edilen 167 hastanın 62’sinde (%37,1) tedavi edilen alanlardan tamamen temizlenme olurken, siğillerden kurtulan 86 hastanın 2’sinde (%2,3) araç jeli ile ( P < .001). ²³ %0,5 podofiloks jeli iyi tolere edildi ve ilaca bağlı lokal reaksiyonlar nedeniyle sadece 7 hasta (%3,2) çalışma tedavisini bıraktı. ²³ Pazarlanan ticari isim ürünü Condylox, %0.5’lik bir podofilox jelidir.

TABLO 4

a FDA prospektüslerinde olduğu gibi.

Imiquimod, INF-a, TNF-a ve ayrıca IL-1, -6 ve -8 dahil olmak üzere çeşitli sitokinleri indükleme yeteneğine sahiptir. Beurner ve diğerleri ²⁴ 51’i imikimod %5 koluna ve 57’si plaseboya rastgele atanan 108 denekte prospektif, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürüttü. İmikimod ile tedavi edilen hastaların %37’sinde ve plasebo grubunun %0’ında siğillerin tamamen temizlendiği bildirildi ( P < .001). Siğillerden tamamen kurtulan 16 hastanın üçünde (%19) 10 haftalık takip süresi boyunca nüks gelişti. ²⁴ İmikimod kolundaki denekler, ağrı ve ülserasyondan (%8,3-10,4) kaşıntıya (%54,2) kadar değişen önemli ölçüde daha fazla sayıda lokal inflamatuar reaksiyon yaşadı. Imiquimod %5, 1997’de FDA onayı aldı ve MEDA AB, Graceway Pharmaceuticals ve iNova Pharmaceuticals tarafından Aldara ticari adı altında pazarlanıyor. Tablo 4’te listelenen klerens oranları, Polifenon E preparatlarının podofiloks ve imikimod ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranlara sahip olduğunu düşündürse de, mevcut klinik çalışmalardan, polifenon E için klerens süresinin 16 haftaya kadar çıkabileceği kabul edilmelidir. 8 hafta (imikimod) ve 12 hafta (podofilox).

Özet

Gardasil dört değerlikli HPV 6/11/16/18 rekombinant virüs benzeri parçacık aşısının (Merck & Company, Inc, Whitehouse, NJ) FDA onayı, invaziv servikal kanser, alt genital sistem dahil olmak üzere HPV ile ilişkili hastalıkların yok edilmesinde önemli ilerlemeler sağlayabilir. displaziler ve kondiloma, bu faydaların en az 1 tam nesil boyunca gerçekleşmeyeceği tahmin edilmektedir, tabii ki kitlesel aşılama kampanyaları küresel olarak başarılı olursa. O zaman gelene kadar, anogenital siğiller milyonlarca Amerikalı için önemli morbiditeye neden olmaya devam edecek. Yakın zamana kadar, mevcut tedavilerin çoğu yalnızca orta düzeyde etkili olmuştur. Randomize denemeler, yeşil çay kateşinlerinin anogenital siğiller için topikal tedavi olarak ihmal edilebilir toksisite ile etkinliğini göstermiştir. Polyphenon E (Veregen) merhem, anogenital siğillerin tedavisi için onaylanan ilk botanik olmakla kalmaz, aynı zamanda FDA tarafından mevcut düzenleyici politikası kapsamında onaylanan ilk botaniktir. Polyphenon E (Veregen) merhem, 31 Ekim 2006’da FDA onayı aldı ve 2017’ye kadar patent koruması altındadır. Veregen’in ilaç toptancıları için fiyatı 15 g’lık tüp başına 208,98 dolardır. Armamentarium’a yeşil çay kateşinlerinin eklenmesi, hastalara birinci basamak tedavi olarak veya diğer topikal tedavilerden sonra anogenital siğillerin tekrarlaması durumunda cerrahi tedaviye başlamadan önce kullanılabilecek yeni bir topikal ajan sağlar. ve 2017 yılına kadar patent korumalıdır. Veregen’in ilaç toptancıları için fiyatı 15 g’lık tüp başına 208,98 ABD dolarıdır. Armamentarium’a yeşil çay kateşinlerinin eklenmesi, hastalara birinci basamak tedavi olarak veya diğer topikal tedavilerden sonra anogenital siğillerin tekrarlaması durumunda cerrahi tedaviye başlamadan önce kullanılabilecek yeni bir topikal ajan sağlar. ve 2017 yılına kadar patent korumalıdır. Veregen’in ilaç toptancıları için fiyatı 15 g’lık tüp başına 208,98 ABD dolarıdır. Armamentarium’a yeşil çay kateşinlerinin eklenmesi, hastalara birinci basamak tedavi olarak veya diğer topikal tedavilerden sonra anogenital siğillerin tekrarlaması durumunda cerrahi tedaviye başlamadan önce kullanılabilecek yeni bir topikal ajan sağlar.

Yeniden baskılar yazarlardan alınamaz.

Bu makaleyi şu şekilde alıntı yapın: Meltzer SM, Monk BJ, Tewari KS. Dış genital siğillerin tedavisi için yeşil çay kateşinleri. Am J Obstet Gynecol 2009;200:233.e1-233.e7.

Referanslar

1. Monk BJ, Tewari KS: İnsan papilloma virüsü enfeksiyonunun spektrumu ve klinik sekelleri. Gynecol Oncol 2007; 107: s. S6-S15.

S.S.S

Genital Siğillerde Kateşin Kullanımı

Çayların tıbbi özelliklerinin keşfi

Yeşil çay kateşinlerinin biyolojik özellikleri

Antiviral özellikler

Antiinflamatuar ve immün sistemi uyarıcı özellikler

Anogenital siğillerin tedavisi için kateşinlerin klinik deneyleri