S.S.S

Kateşinlerin etki mekanizması

Siğillerdeki immünomodülatörler: Keşfedilmemiş mi yoksa etkisiz mi?

Surabhi Sinha , Vineet Rehan , 1ve Vijay K Garg 1Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi

bilimsel makale

Soyut

Kutanöz siğiller tekrarlayan ve genellikle tedaviye dirençli olarak bilinir. Dirençli siğiller, HPV’ye karşı lokalize veya sistemik hücre aracılı immün (CMI) eksikliğini yansıtabilir. Birçok tedavi yöntemi kullanımdadır; Kriyoterapi, kimyasal koterizasyon, küretaj, elektrodezikasyon ve lazer çıkarma gibi sağlayıcı tarafından uygulanan tedavilerin çoğu yıkıcıdır ve yara izine neden olur. Podofillotoksin gibi hastaya uygulanan ajanların çoğu, uygulama yerinde reaksiyon ve tekrarlama riskine sahiptir. Bu nedenle immünoterapi, herhangi bir fiziksel değişiklik veya iz bırakmadan siğillerin iyileşmesine yol açabilen ve ayrıca nedensel ajana karşı konakçı tepkisini artıran, böylece tam iyileşmeye ve nükslerin azalmasına yol açabilen umut verici bir modalitedir. İmmünomodülatörler sistemik, intralezyonel veya intradermal olarak uygulanabilir. ve topikal olarak. Simetidin ve interferonlar gibi birkaç ajan kapsamlı bir şekilde denenmiş ve incelenmiştir; Ekinezya, yeşil çay kateşinleri ve dört değerlikli HPV aşısı gibi diğerleri ufukta yenidir ve etkinlikleri henüz tam olarak belirlenmemiştir. Levamizol gibi bazılarının monoterapi olarak hiçbir etkinlik göstermemesine ve artık yalnızca kombinasyon halinde kullanılmasına rağmen, diğer daha yeni ajanların etkinliklerini veya etkinliklerini açıkça ortaya koyabilmeleri için büyük ve uzun vadeli, randomize, plasebo kontrollü deneyler gerekmektedir. Bu derlemede siğil tedavisinde kullanılan immünomodülatörler ve bunlarla ilgili yapılan çalışmalar üzerinde durulacaktır. ve etkinlikleri henüz tam olarak belirlenmemiştir. Levamizol gibi bazılarının monoterapi olarak hiçbir etkinlik göstermemesine ve artık yalnızca kombinasyon halinde kullanılmasına rağmen, diğer daha yeni ajanların etkinliklerini veya etkinliklerini açıkça ortaya koyabilmeleri için büyük ve uzun vadeli, randomize, plasebo kontrollü deneyler gerekmektedir. Bu derlemede siğil tedavisinde kullanılan immünomodülatörler ve bunlarla ilgili yapılan çalışmalar üzerinde durulacaktır. ve etkinlikleri henüz tam olarak belirlenmemiştir. Levamizol gibi bazılarının monoterapi olarak hiçbir etkinlik göstermemesine ve artık yalnızca kombinasyon halinde kullanılmasına rağmen, diğer daha yeni ajanların etkinliklerini veya etkinliklerini açıkça ortaya koyabilmeleri için büyük ve uzun vadeli, randomize, plasebo kontrollü deneyler gerekmektedir. Bu derlemede siğil tedavisinde kullanılan immünomodülatörler ve bunlarla ilgili yapılan çalışmalar üzerinde durulacaktır.

Anahtar Kelimeler: Simetidin , imikimod , immünomodülatör , levamisol , dirençli , siğiller

Ne biliniyordu?

  1. İmmünoterapi, tekrarlayan ve/veya dirençli siğiller için, herhangi bir fiziksel değişiklik veya iz bırakmadan iyileşmeye yol açabilen ve ayrıca neden olan ajana karşı konak tepkisini artıran, böylece tam iyileşmeye ve nükslerin azalmasına yol açabilen umut verici bir modalitedir.
  2. İmmünomodülatörler sistemik, intralezyonel veya intradermal ve topikal olarak uygulanabilir.
  3. Simetidin, Levamisole ve Zinc gibi bazı ajanlar birkaç randomize çalışmada incelenmiş ve bunların etkililiği veya eksikliği saptanmıştır.
  4. Daha yeni immünomodülatör ajanlar sahneye çıkıyor ve rollerini daha net tanımlamak için çalışmalara ihtiyaç var.

giriş

İnsan papilloma virüsünün (HPV) neden olduğu cilt enfeksiyonları genellikle tekrarlayıcıdır ve dermatologları en çok rahatsız eden durumlar arasındadır. HPV, yaygın siğillerin en yaygın olduğu sayısız enfeksiyöz lezyona neden olur. Siğiller genellikle kendi kendini sınırlar ancak kendiliğinden düzelmesi aylar, yıllar alabilir. Kendiliğinden temizlenme oranları da ağrılı bir şekilde düşüktür (2 ayda %23, 3 ayda %30 ve 2 yılda %65-78), bu nedenle müdahale ihtiyacının altını çizer.[ 1] Tamamen çıkarıldıktan sonra bile tekrarlayabilmeleri, hem hasta hem de hekim için son derece sinir bozucu hale getirir. İnatçı siğiller, HPV’ye karşı lokalize veya sistemik hücre aracılı immün (CMI) eksikliğini yansıtabilir. Hafıza T hücrelerinin HPV enfeksiyonunu hedeflemek için üretilmemesi, lenfositlerin yeterli stimülasyona klonal genişlemesinin başarısızlığı, T lenfositlerinin enfeksiyon bölgelerine hareket edememesi ve zayıf efektör yanıt mekanizması gibi çeşitli nedenler öne sürülmüştür.[2] Sonuç olarak, siğiller , Hodgkin hastalığı, AIDS ve bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar kullanan hastalarda özellikle coşkulu.

Genital siğiller, dermatologlar için daha da büyük bir sorun oluşturmaktadır. Birincisi, hastaların doktora başvurma konusundaki isteksizlikleri ve ikincisi, nüks etme eğilimleri nedeniyle. Sık tekrarlayan bireyler, önemli bir psikolojik hastalıktan muzdariptir. Bu nedenle, bağışıklık uyarıcı özelliklere sahip ilaçlar, bunlarda potansiyel olarak faydalı maddelerdir. Birçok tedavi yöntemi kullanımdadır; Kriyoterapi, kimyasal koterizasyon, küretaj, elektrodezikasyon ve lazer çıkarma gibi sağlayıcı tarafından uygulanan tedavilerin çoğu yıkıcıdır ve yara izine neden olur. Podofillotoksin gibi hasta tarafından uygulanan çoğu antimitotik ajan, eritem, ödem ve ülserasyon gibi uygulama yerinde reaksiyon riskine sahiptir. Görünür lezyonların fiziksel olarak yok edilmesinden sonra bazı mikrobiyal organizmaların kalma olasılığı nedeniyle nüks oranları da yüksektir. Muhtemelen bağışıklık tepkisinin eksikliğinden dolayı, kriyoterapi ile %30’a varan siğil nüks oranları bildirilmiştir. Bu nedenle immünoterapi, herhangi bir fiziksel değişiklik veya yara izi bırakmadan iyileşmeye yol açabilecek ve ek olarak nedensel ajana karşı konak yanıtını artırabilecek potansiyel bir mantıksal yöntemdir. böylece tam rezolüsyona ve nükslerin azalmasına yol açar. Pek çok immünomodülatör denenmesine rağmen, araştırmalardaki yetersiz örneklem büyüklükleri, kullanım pratikliği, yan etkileri veya sınırlı etkinliği nedeniyle hiçbiri ideal bulunmadı.[3 ] Bu nedenle, ideal ilaç arayışı hala devam ediyor! tablo 1siğillerin tedavisinde immünomodülatör olarak denenmiş çeşitli ajanları listeler. Bununla birlikte, tedavi eden doktor, incelemede tartışılan tedavilerin hiçbirinin siğil tedavisi için FDA onaylı olmadığını (Polyphenon – E hariç) hatırlamalıdır.

tablo 1

Siğil tedavisinde kullanılan çeşitli immünomodülatör ajanlar

Sistemik ajanlar

H2 antagonistleri (kanıt gücü D, I)

H2 reseptörü antagonistlerinin immünomodülatör özelliklere sahip olduğuna inanılmaktadır, ancak yalnızca simetidin ve ranitidin’in klinik olarak anlamlı etkileri olduğu belgelenmiştir . Karaman ve ark .[ 7 ] Yüksek dozlarda (25-40 mg/kg/gün), simetidin IL-12’yi uyarır ve IL-10’u düşürür, bu da Th1 yanıtında artışa ve Th2 hücrelerinin baskılanmasına yol açar.[ 4 , 8 , 9 ] Ayrıca IL-2 üretimini arttırır, böylece lenfosit proliferasyonunu uyarır ve bu da CMI’yi arttırır. T baskılayıcı hücrelerin histamin kaynaklı uyarımını önler.[5 , 6 ]

Simetidin, siğillerde çeşitli denemelerde kullanılmıştır. Dört açık etiketli çalışma yapıldı ve %48,8 ile çok etkileyici bir oran olan %81,8 arasında değişen bir tam yanıt ( CR ) oranı bildirdi .Tablo 2] bu kadar yüksek temizleme oranlarını desteklemedi ve oldukça hayal kırıklığı yaratan sonuçlar gösterdi.

Tablo 2

Verruka vulgaris tedavisinde simetidin için randomize kontrollü çalışmalar

Ayrıca HSV enfeksiyonlarında, bağışıklığı baskılanmış kişilerde herpes zoster virüsünde (HZV) ve mukokutanöz kandidiyazis ve yaygın değişken immün yetmezlik hastalığında ( CVID ) kullanılmıştır.[21, 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] Dohil ve ark . Molluscum Contagiosum’lu 13 çocuğu simetidin 40 mg/kg/gün ile tedavi etti.[ 28 ] Bunlardan dokuzu tamamen temizlenirken biri kısmi temizlenme gösterdi. Yüz MC lezyonları, vücut lezyonlarından daha hızlı yanıt verdi.

Yan etkileri baş ağrısı, baş dönmesi, ishal, döküntü, ürtiker, saç dökülmesi, jinekomasti, meme ağrısı, artralji ve miyaljidir. Yetişkinlerde yapılan açık etiketli bir çalışmada, 40 mg/kg/gün’e (maksimum 3500 mg/gün) kadar daha yüksek bir dozun artan bir yanıtla korele olduğu görülmüştür. FDA onaylı maksimum doz 2400 mg/gün’dür, bu nedenle daha yüksek dozlar kullanılmadan önce risk-fayda oranı net bir şekilde değerlendirilmelidir. 16 yaşından küçük çocuklarda resmi olarak onaylanmamıştır ancak kullanılmaya devam edilmektedir.[ 29 ]

Levamizol

Levamizol, siğiller ve molluscum contagiosum gibi yaygın viral enfeksiyonları olan birçok hastada kullanılan bir immünomodülatördür. Polimorfonükleer lökosit (PMN) kemotaktik yanıtını değiştirir.[ 30 ] Döngüsel GMP’nin yıkımını engellerken, döngüsel AMP’nin fosfodiesteraz parçalanmasını uyarır; bu, artan kemotaktik yanıt verebilirlik ile ilişkili görünmektedir.[ 31 ] Adenosin deaminazda bir artış ve bir “çöpçü” etkisi serbest radikaller üzerindeki etkilerinde de rol oynadığına inanılmaktadır. Th1 hücrelerinin ve IL-2, 12, IFN-gamanın yukarı regülasyonunu ve IL-4,5,10 üzerinde eşzamanlı bir etki ile Th2 hücrelerinin aşağı regülasyonunu içeren, tercihen gecikmiş tip aşırı duyarlılığı (DTH) uyarır.[ 32 ] haftada iki ila üç kez 2.5 mg/kg’lık bir doz.

Simetidin ile kombinasyon halinde siğillerin tedavisinde umut vermesine rağmen, monoterapi bunu göstermedi. Amer ve diğerleri tarafından yapılan yalnızca bir çift kör, plasebo kontrollü çalışma . 5 ay boyunca iki haftada bir art arda 3 gün 5 mg/kg ile tedavi edilen siğilleri olan 40 hastada %60 iyileşme oranı gösterdi (plasebo için %5’e karşı) ancak diğer randomize çalışmalar çok fazla etkinlik göstermedi (Saul ve ark., Schou ve ark . ).[ 33 , 34 , 35 ]

En yaygın yan etkiler mide bulantısı, tat değişikliği, kızarıklık, saç dökülmesi ve grip benzeri bir hastalıktır. Hastalar, başlangıçta geri dönüşümlü olan nadir fakat potansiyel olarak ölümcül olan agranülositoz (<%20 PMN) açısından izlenmelidir. Kemik iliği kalıcı olarak hasar görmez ve HLA-B27 genotipine sahip hastalar daha duyarlıdır. Multifokal lökoensefalopati vakaları da tarif edilmiştir.[ 36 ]

Çinko (kanıt gücü – C, II)

Çinko, bağışıklık fonksiyonu için belki de en önemli eser elementtir. Kitamura ve ark . çinko homeostazının toll benzeri reseptör (TLR) aracılı düzenlemesinin dendritik hücre fonksiyonunu etkilediğini ileri sürdü.[ 37] Çinko eksikliğinin deri enfeksiyonlarına karşı bağışıklığın azalmasına neden olduğu gösterilmiştir.[38,39 ] Ayrıca spesifik anti-viral aktiviteye sahiptir ; birincisi, viral DNA’nın çift sarmalını viral replikasyon için gerekli bölünmeye maruz kalamayacak şekilde çapraz bağlayarak ve ikinci olarak viral yüzey glikoproteinlerini etkisiz hale getirerek, duyarlı bir konakçı hücreye penetrasyona müdahale ederek.

Çinko sülfat, en yüksek biyoyararlanıma sahip en iyi tolere edilen bileşiktir. Her 100 mg çinko sülfat kapsülü 22.5 mg elemental çinko içerir. Yan etkileri mide bulantısı, kusma ve hafif epigastrik sıkıntıdır.

Dirençli siğillerin tedavisi için günde bir kez oral çinko sülfat 10 mg/kg (2,5 mg/kg/gün elementel çinko) kullanılarak plasebo kontrollü (PC) bir çalışma denendi.[40] Tedavi grubunun %87’sinde tam klerens görüldü plasebo grubunun %0’ına karşı. Başka bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü (DB PC) çalışmada, inatçı siğilleri olan hastalarda 2 aya kadar oral çinko sülfat 10 mg/kg/gün verildi. tedavi grubunda 10/13) ve plasebo grubunda %7,8 (1/13). Siğillerin gerilemesi, hastalığın doğal evriminde olduğu gibi asemptomatik değildi. Bunun yerine, ilk 2 hafta boyunca kaşıntı, lezyon boyutunda ve sayısında artış ve ardından çökme ile ilişkilendirildi. Ancak, Lopez-Garciaet al . ≥ 5 dirençli siğili olan 50 hastada bir DB PC çalışması yürüttüler.[ 42 ] Çinko sülfat ve plasebo ile benzer klirens oranları buldular (%28’e karşı %24) ve her iki gruptaki hastaların hiçbirinde başlangıç ​​çinko düzeylerinin düşük olmadığına dikkat çektiler. . Stefani ve ark . dirençli siğiller için 3 ay boyunca çinko sülfat (10 mg/kg/gün) ve simetidin (35 mg/kg/gün) karşılaştırdıkları 18 hastada randomize çift kör bir çalışma gerçekleştirdi. Çinkonun simetidinden daha etkili olduğunu bulmuşlardır.[ 43 ]

Çinko ayrıca kutanöz leishmaniasis, tekrarlayan ENL ve yaygın değişken immün yetmezlikte yararlı bulunmuştur.[ 40 , 44 , 45 ]

interferon

İnterferonlar (IFN’ler), viral enfeksiyona ve diğer biyolojik ve sentetik uyaranlara yanıt olarak T hücreleri, fibroblastlar ve diğer hücreler tarafından üretilen küçük (15-28 kD) bir protein ve glikoprotein sitokin sınıfıdır.[ 46 ] İyileştirici bir ilaç olarak , IFN fizikokimyasal özellikler, menşe hücreler, indüksiyon modu ve antikor reaksiyonları temelinde üç ana sınıfa (alfa, beta ve gama) ayrılır.[ 47 ] IFN’nin HPV’ye karşı üç mekanizma ile aktif olduğu gösterilmiştir : Antiviral , antiproliferatif ve immünostimülasyon.[ 48 , 49 , 50 , 51] IFN’lerin aktivitelerini esas olarak hücre yüzeyindeki spesifik membran reseptörlerine bağlanarak ve enzimlerin indüklenmesi, hücre proliferasyonunun baskılanması, makrofaj fagositozunun arttırılması, hedef hücreler için lenfositik sitotoksisitenin arttırılması dahil olmak üzere spesifik hücre içi olayları başlatarak gösterdiği bildirilmektedir. ve virüs bulaşmış hücrelerde virüs replikasyonunun inhibisyonu.

Yang ve ark . toplam 1445 hastayı içeren genital siğillerin tedavisinde IFN ile ilgili 12 randomize kontrol çalışmasının sistematik bir incelemesini yürütmüştür. Beş çalışma, sistemik IFN ve plaseboyu karşılaştırdı.[ 46 ] İki grubun klerens oranlarında anlamlı bir fark olmadığını buldular. Lokal olarak kullanılan IFN’nin genital siğiller için sistemik IFN’den daha etkili olduğu sonucuna varmışlardır. Sistemik IFN’nin en sık rapor edilen advers reaksiyonu grip benzeri bir sendromdur (şu belirtilerden ikisinin aynı anda görülmesi: ateş/titreme, baş ağrısı, halsizlik/yorgunluk ve miyalji/kas ağrıları).

ekinezya

Ekinezya (mor koni çiçeği), compositae ailesinin bir üyesidir.[ 52 ] Tıbbi açıdan önemli üç ana tür E. purpurea , E. augustifolia ve E. pallida’dır . Önceleri daha çok soğuk algınlığı ve üst solunum yolu enfeksiyonlarının önlenmesi ve tedavisi için kullanılıyordu. Coeugni ve Kuhnast, ÜSYE tedavisini takip eden 6 aylık izleme periyodunda vajinal kandidiyazis nükslerinin azaldığına dair bir şans bulgusu bildirdiler.[ 53 ] Daha sonra kutanöz enfeksiyonlarda denendi. T-hücresi aktivasyonu, makrofajların sayısı ve aktivitesinde artış, TNF ve IFN-γ üretimi ve bakteri ve virüsler tarafından üretilen hiyalüronidazın inhibisyonu yoluyla bağışıklık fonksiyonunu etkiler.[ 52 ]

Zedan ve ark . uçak, taban ve yaygın siğillerin tedavisi için Propolis (Bee Propolis ® ) (Pollen Assiut, Mısır) 500 mg, Echinacea purpurea 600 mg ve plaseboyu 3 ay boyunca veya tamamen iyileşene kadar tek oral dozla karşılaştırdılar.[ 52 ] Anlamlı fark gözlemlediler Yaygın ve düzlem siğillerde Propolis ve Ekinezya arasında ( her biri için P < 0.05) ve sıradan ve düzlem siğillerde Propolis ve plasebo arasında anlamlı fark ( sırasıyla P < 0.01 ve P < 0.05). Bununla birlikte, herhangi bir siğilin tedavisinde Ekinezya ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Cassano ve ark . dirençli siğiller için bir oral ek (OS) formülasyonunda Ekinezya kullandı.[ 54 ] Nutrasötik OS (ImmunoSkin Plus® tabletler, Morgan Pharma srl, Vicenza, İtalya) Echinacea augustifolia , Echinacea purpurea kokteylinden oluşuyordu., metiyonin, inülin, probiyotikler, taurin, C, A, B3 vitaminleri, koenzim Q10 ve çinko glukonat. Hastalarını iki gruba ayırdılar: biri tek başına geleneksel standart tedavi (CST) alıyor, diğeri CST artı OS alıyor. Sıvı nitrojen kriyoterapisi veya topikal salisilik asit %15 + laktik asit %15’ten oluşan CST, tam remisyona kadar devam etti. OS, her ay 20 gün boyunca günde bir kez 1 tablet olarak reçete edildi, CST ile birlikte başlandı ve birbirini izleyen dört ay devam etti. Yazarlar, CST + OS grubunun %86’sında, CST grubunda %54,5’inde tam siğil remisyonu gözlemlediler ( P < 0,001). CST + OS grubunda (%9) CST grubuna (%25) kıyasla yeni siğil gelişimi önemli ölçüde azaldı ( P= 0.004). OS yokluğunun da tedavi başarısızlığı ile ilişkili olma olasılığı daha yüksekti (CST + OS grubunda %8’e karşı CST grubunda %37) ( P < 0.001).

Hafif alerjik reaksiyonlar dışında önemli bir yan etki bildirilmemiştir.

Dört değerli insan papilloma virüsü aşısı

Dörtlü HPV aşısı ilk olarak Venugopal ve Murrell tarafından yetişkin bir erkekte inatçı siğillerin tedavisi için kullanıldı.[ 55 ] Ault, aşının HPV tip 6, 11, 16 ve 18 dışındaki suşlara karşı çapraz koruma gösterme potansiyeline sahip olduğunu öne sürdü. [ 56 ] Yaygın kapsid epitoplarının ve L1’in çeşitli HPV tipleri arasındaki önemli homolojisinin çapraz koruma ile sonuçlandığına inanılmaktadır. Daha sonra, inatçı yaygın ve plantar siğillerin tedavisinde aşının başarılı bir şekilde kullanıldığına dair birkaç vaka raporu daha yayınlandı.[ 57 , 58] Aşı 0 (veya 1), 2 ve 6. aylarda kola kas içinden yapılır. Herhangi bir yazar tarafından önemli bir yan etki bildirilmemiştir. Açıkçası, daha büyük kontrollü çalışmalarla desteklenmedikçe aşının daha kapsamlı kullanımı önerilemez, ancak bu sonuçlar kesinlikle cesaret vericidir.

lezyon içi ajanlar

Lezyon içi immünoterapi, bağışıklık sisteminin çeşitli antijenlere veya siğil dokusuna karşı gecikmiş tipte bir aşırı duyarlılık tepkisi oluşturma yeteneğini kullanır. HPV enfeksiyonunu ortadan kaldırmak için sitotoksik T hücrelerini ve doğal öldürücü hücreleri uyaran Th1 sitokinlerinin üretimine yol açar. İlginç olan, bu bağışıklık saldırısının, yalnızca birincil olarak enjekte edilen siğilleri değil, uzaktaki siğilleri de çözme potansiyeline sahip olmasıdır.[59 , 60 ] Pek çok yazar, lezyon içi enjeksiyon için farklı immünoterapötik ajanlar kullanmıştır. Bunlar arasında Candida antijeni, kabakulak antijeni, MMR aşısı, trichophytin cilt testi antijeni, tüberkülin, BCG aşısı, Mycobacterium bulunur.w aşı otolog siğil dokusu ve IFN-alfa ve -gamma enjeksiyonu. Bu prosedür, genel popülasyonda bu antijenlere karşı yüksek bir bağışıklık prevalansı olduğu gerçeğinden yararlanır.[ 57 ] Bununla birlikte, bu prosedür, bu antijenlerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlar, hamile kadınlar ve bağışıklığı baskılanmış kişiler için uygun değildir.[ 61 ] Antijenler normal deriye veya siğil dokusunun kendisine enjekte edilebilir. Birden fazla siğil olması durumunda, genellikle ana siğil veya ilk ortaya çıkan siğil enjekte edilir. Tablolar​Tablolar33Ve​ve44Siğil immünoterapisinde aşılar ve deri testi antijenleri ile yapılan çalışmaları detaylandırır.

Tablo 3

Siğillerin immünoterapisinde kullanılan lezyon içi aşılar

Tablo 4

Siğillerin immünoterapisinde kullanılan intralezyonel/intradermal deri testi antijenleri

lezyon içi interferon

Siğillerde IFN tedavisinin temeli, siğillerde T4/T8 oranının inversiyonu ile ilişkili bir T-yardımcı lenfosit eksikliğinin görüldüğü ve bunun IFN tedavisi sonrasında düzeldiği gözlemidir.[ 77 ] Lezyon içi IFN-alfa ( IFN- α), siğillerin 8 haftaya kadar haftada iki kez enjekte edildiği inatçı genital siğiller için randomize, çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli bir çalışmada denenmiştir. Tam klerens, IFN grubunun %62’sinde, plasebo grubunun %21’inde görüldü.[ 78 ]

Yang ve ark . genital siğillerde kullanılan IFN ile ilgili 12 çalışmayı gözden geçirdi ve bunlardan 7’si lokal IFN kullandı . 0,00001). Sonuçlar, yerel IFN verilen HPV ile enfekte hastaların nüksetme olasılığının daha düşük olduğunu gösterdi. Genital siğiller geniş çapta yerel bir hastalık olarak kabul edildiğinden, siğillerin yerel uygulamaya karşı daha duyarlı olması muhtemeldir, bu da viral replikasyonun baskılanmasını ve hücresel proliferasyonu optimize eder. Ayrıca, IFN’nin sistemik uygulaması, IFN’nin çok daha düşük intralezyonel etkileri ile sonuçlanabilir. İntralezyonel IFN-α, AIDS hastalarında tekrarlayan oral siğillerin tedavisinde de başarıyla kullanılmıştır.[ 79]

Lezyon içi IFN ile tedavi edilen hastaların bazı kısımlarında kaşıntı, yanma hissi ve ağrı gibi uygulama yerinde reaksiyonlar meydana gelebilir.

Propioniumbacterium parvum

Propionibacterium acnes veya Coryneobacterium parvum olarak da bilinen Propionium bacterium parvum, gram pozitif, pleomorfik, kesinlikle anaerobik bir bakteridir.[ 80 , 81 , 82 ] Retiküloendotelyal sistem üzerinde güçlü bir uyarıcı etkiye sahiptir ve son yıllarda çok sayıda tümörde kemoterapiye antibakteriyel ve adjuvan immün uyarıcı.[ 83 , 84 , 85 ] Parenteral veya topikal olarak uygulanabilir.[ 82 , 85 ] IFN ve TNF salgılayarak doğal öldürücü (NK) hücrelerin aktivitesini uyarır.[ 80 ]

Nasser , yaygın siğilleri olan 28 gönüllüde randomize bir DB PC denemesi yürüttü ve bunlardan 20’si çalışmayı tamamladı. toplam beş defaya kadar. Bazı siğillerde antijen-antikor kompleksi oluşumunu gösteren hafif bir lokal reaksiyon gelişmiştir. İlacı alan grupta 8/10 gönüllünün tüm siğillerinden tamamen kurtulduğunu, 1 gönüllüde siğillerin boyutunda ve sayısında azalma olduğunu ve 1 gönüllüde hiçbir değişiklik olmadığını buldular. Öte yandan, plasebo grubunun biri hariç hiçbiri siğillerinde herhangi bir değişiklik göstermedi ( P < 0.001), ki bu oldukça anlamlıydı.

Otoimplantasyon tedavisi

Otoimplantasyon, homolog siğil dokusunun tedavi edilmemiş siğillere enjeksiyonu anlamına gelir ve bu da enjekte edilen siğilin yanı sıra uzak lezyonların çözülmesine yol açar. Shivakumar ve diğerleri , 2009’da, açık bir denemede 60 hastada çoklu palmoplantar ve yaygın siğillerin tedavisinde homolog otoimplantasyon kullandılar.[87] Bir 18G iğnesiyle siğil dokusundan bir yığın çıkardılar ve deri altından bir çentik içine yerleştirdiler. sol ön kolun fleksör yönü. Toplam %73.3 hasta, %91’i ilk 2 ay içinde olmak üzere toplam klerens gösterdi. Otoimplantasyonun bir CMI tepkisini indüklediğini varsaydılar. 2010 yılında Srivastava ve Bajaj da otomatik siğil tedavisini değerlendirdi.[ 88] Ancak radyokoter ile 3-4 mm siğil dokusunu çıkardılar, distile suda ezdiler ve ardından ince süspansiyonu kas içine gluteal bölgeye enjekte ettiler. 53 hastadan 35’inde (%66) tam klerens vardı. Etkileyici sonuçlar görülmesine rağmen, otoimplantasyon tedavisi ile RKÇ’ler henüz yapılmamıştır.

Topikal ajanlar

Siğillerde immünoterapi çeşitli yöntemlerle uygulanabilir. En basit yöntem, bir immünolojik tepkinin sekonder aktivasyonu ile bir temas hipersensitivite reaksiyonunu ortaya çıkarabilen belirli inorganik moleküllerin topikal uygulaması veya hatta Imiquimod ve BCG aşısı gibi immün modülatörlerin topikal uygulamalarıdır.Tablo 5BCG aşısının topikal uygulaması ile yapılmış çalışmaları listeler.

Tablo 5

Siğillerin immünoterapisinde kullanılan topikal BCG aşısı ile denemeler

imikimod

İmikimod, IFN-α, IL-1,6 TNF-α, GM-CSF ve GCSF gibi sitokinleri uyaran bir immünomodülatördür.[ 93 ] Dış genital siğillerin tedavisi için ABD FDA onaylıdır. Bununla birlikte, sağlam deriden emilimi minimumdur, bu nedenle kutanöz siğillerde çok sık kullanılmamıştır.[ 94 ] Açık etiketli, kontrolsüz bir çalışmada, %5 Imiquimod krem ​​haftada beş gün uygulanmış ve sabah yıkanmıştır. .[ 95 ] 16 haftaya kadar veya siğiller kaybolana kadar devam edildi. Tam temizleme %30 oranında gerçekleşti, %26’sında siğil boyutunda >%50 azalma oldu. 32. haftadaki takip, tedavi edilen alanlarda nüks göstermedi. Tek yan etki hafif geçici lokal inflamasyondu. İnatçı plantar, periungual, subungual siğillerde de kullanılmıştır.[96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 ]

Temas duyarlılaştırıcılar (kanıt gücü C, IV)

Temas duyarlılaştırıcılar, tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonunu tetiklemenin bir modudur ve bu onları bir tür topikal immünoterapi haline getirir.[ 94 ] Kullanılan üç ajan dinitroklorobenzen (DNCB), skuarik asit dibutil ester (SADBE) ve difensiprondur (DCP). DNCB’nin mutajenik olduğu gösterilmiştir ve artık kullanılmamaktadır. SADBE maliyetlidir ve çözümde DCP’den daha az kararlıdır; dolayısıyla DCP tercih edilen bileşiktir.

Buckley ve ark . 8 yıl boyunca DCP ile tedavi edilen dirençli palmoplantar siğilleri gözden geçirdi.[ 102] Hastalar, lokal eritem ve vezikülasyon oluşana kadar her 10-14 günde bir üst kolun iç kısmına %2’lik DCP solüsyonu ile duyarlı hale getirildi. Tedavi üç defaya kadar tekrarlandı. Ayrıştırılmış siğiller daha sonra kademeli DCP konsantrasyonları ile tedavi edildi: %0.01, %0.05, %0.10, %0.25, %0.50, %1.0, %1.5, %2.0, %3.0, %4.0 ve %6.0. Tedaviler 1-4 haftada bir uygulandı. 42/48 hastanın tedaviyi tamamladığını ve %88 temizlenme oranı sergilediğini buldular. Bununla birlikte, hastaların büyük bir yüzdesinde, duyarlılık bölgesinde ve siğillerin yakınında ağrılı kabarma, pompholyx benzeri veya yaygın egzamatöz döküntü, grip benzeri semptomlar, DCP’nin pasif aktarımına bağlı başka yerlerde vezikülasyon ve inguinal lenfadenopati dahil olmak üzere yan etkiler gelişmiştir (%56). İnatçı palmar, plantar,103 ]

Başka bir denemede, Rampen ve ark . 134 hastaya 8 hafta boyunca haftada bir DCP uyguladı ve %60’lık bir yanıt oranı elde etti (4 ayda hastaların %44’ünde tam klirens).[ 104 ]

DCP, çoğu yıkıcı yöntemden daha az yıkıcı olması, daha az maliyetli olması, daha az zaman alması ve aynı anda birden fazla siğil için kullanılabilmesi nedeniyle potansiyel olarak faydalı bir seçenektir.

Yeşil çay kateşinleri (Polyphenon ® E)

Polyphenon ® E (MediGene AG, Münih, Almanya), Theaceae familyasının bir türü olan Camellia sinensis’in yeşil çay yapraklarının kateşinlerinin tanımlanmış bir özüdür. Bir grup ilişkili flavonoid, özellikle kateşinler (>%80) dahil olmak üzere esas olarak çay polifenollerini içerir. Kurşun kateşin, (-)-epigallocatechin gallate (EGCG), kateşin fraksiyonunun %50-72’sini oluşturur. Çay kateşinleri çok güçlü antioksidanlardır ve Rösl ve ark . antioksidanlar tarafından HPV viral proteinlerinin transkripsiyonunun inhibisyonunu göstermiştir.[ 105 , 106 , 107 , 108] Ek olarak, reseptörlere viral bağlanmanın inhibisyonu, sinyal iletimi ve hücre döngüsü modifikasyonu, antiproliferatif etkiler ve ayrıca çay kateşinleri tarafından apoptozun indüklenmesi, Polyphenon E merheminin farmakolojik etkisine katkıda bulunabilir.[109 , 110 , 111 , 112 ] Bunlar Potansiyel özellikleri, başta anogenital siğiller olmak üzere siğillerin tedavisinde kullanımını desteklemektedir.

Günde üç kez uygulanacak hasta tarafından uygulanan bir modalitedir. Hafif lokal semptomlar en sık görülen yan etkilerdir. Nadiren, herpes simpleks enfeksiyonu, balanit, fimosis ve lenfadenit bildirilmiştir.[ 113 ] Gıda ve İlaç İdaresi yakın zamanda 2006 yılında dış genital siğillerin tedavisi için Polyphenon E merhemini onayladı.[ 114 ]

Brüt ve ark . dış genital siğillerin tedavisinde %15 merhem ve %10 krem ​​formülasyonunu plaseboya karşı karşılaştıran randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirdiler.[115] %15 merhemin plasebodan daha etkili olduğu sonucuna vardılar . uygun bir güvenlik profili de; ancak %10 krem ​​formülasyonu istatistiksel olarak anlamlı bir fayda göstermedi.

Başka bir denemede, Stockfleth ve ark . dış genital siğiller için Polyphenon E %15 ve %10 merhem kullanımının sırasıyla %5,9 ve %4,1 nüks oranları ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır.[ 113 ] Diğer tedavi yöntemleri %5-%65 arasında nüks oranları vermiştir. Örneğin, kriyoterapi inandırıcı bir temizleme oranı gösterdi, ancak tekrarlama riski yaklaşık %20-40’tır. Benzer şekilde, imikimod %5 krem ​​ve podofiloks karşılaştırılabilir etkinlik oranları gösterdi ancak nüks oranları sırasıyla %13 ila %19 ve %91’e kadar değişiyordu.[ 116 , 117 ]

Bu nedenle, Polyphenon ® E, diğer kendi kendine uygulanan modalitelere göre çok az avantajı olan, ümit verici ve nispeten güvenli, kendi kendine uygulanan bir topikal tedavidir.

Glizigen (Glisirizinik asit)

Glizigen, Catalysis Laboratories tarafından geliştirilmiştir ve ana maddesi Glycyrrhiza glabra kökünde (tatlı kök) bulunan bir madde olan glisirizik asittir.[ 118 ] Antiinflamatuar, antiülseratif ve antiviral etkilere sahip olduğu bilinmektedir. Viral proteinlerle etkileşerek ekstraselüler virüsün inaktivasyonuna, enfeksiyöz partiküllerin intraselüler dekapsülasyonunun önlenmesine ve virüs partiküllerinin toplanma kapasitesinin bozulmasına yol açar. Gomez ve ark . dış genital siğillerde kullanımını değerlendirmek için bir çalışma yapmıştır.[ 118] Bağışıklığı uyarıcı bir gıda takviyesi olan viusid ile birleştirdiler. Her biri 50 hastadan oluşan iki grupta glizigen-viusid ile podofilini karşılaştırdılar. Doktor tarafından 6 hafta boyunca haftada bir podofilin uygulandı. Glizigen lezyonların üzerine hastaların kendileri tarafından ilgili yüzey alanına göre püskürtülecekti – 1-3.9cm2 , günde üç kez; 4-6.9 cm2 , günde dört kez; 7-10 cm 2 , 8 hafta boyunca günde beş kez. Ayrıca tedavi süresince günde 3 kez 30 ml Viusid şurubu içmeleri söylendi. Toplam hastaların %84’ünün <5 cm2 olduğunu bulmuşlardır.dahil olmuş. Bunlardan Glizigen grubunda 38’i iyileşirken 5’i iyileşmedi; podofilin grubunda ise 36’sı iyileşirken 10’u iyileşmedi. Bu nedenle, Glizigen biraz daha iyiydi ve aynı zamanda daha iyi tolere edildi. Bununla birlikte, glizigenin daha yaygın olarak kullanılabilmesi için daha büyük ve daha iyi planlanmış çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.

Siğillerin tepe insidansı 12 ila 16 yaş arası çocuklardadır; bu nedenle, çocuklarda siğiller için immünoterapinin rolünün daha ayrıntılı olarak çalışılması gerekmektedir. Simetidin gibi sistemik ilaçlar, randomize kontrollü çalışmalarda hayal kırıklığı yaratan sonuçlara sahipti, ancak uygulama kolaylığı, ağrı olmaması ve lokal yan etkileri nedeniyle bazı uygulayıcılar tarafından çocuklarda kullanılmaya devam ediyor.[119] SADBE ve DPC gibi topikal duyarlılaştırıcılar denendi . yüz ve boyunda ve imikimod, çocuklarda dış genital siğillerde hem ağrısız hem de son derece uygundur . çocuklar dahil hasta popülasyonları.[60 , 74 ] Bununla birlikte, topikal kullanımlarının (örneğin, topikal BCG) büyük kontrollü çalışmalarda tutarlı bir şekilde belgelenmiş başarıya sahip olduğu kanıtlanmadığı sürece eşlik eden ağrının çocuklarda iyilik bulma olasılığı daha düşüktür.

Bu nedenle, tekrarlayan siğillerde çok sayıda immünoterapötik ajan denenmiştir. İntralezyonel veya intradermal PPD gibi bazıları, özellikle Hindistan gibi TB’ye karşı aşılamanın rutin ve zorunlu olarak yapıldığı ülkelerde etkili, kabul görmüş ve çok uygun maliyetli bir tedavi olabilir. İmmünomodülatörlerin etkili olduğu ve majör yan etkilerden yoksun olduğu, açık çalışmalarda ve küçük randomize çalışmalarda gösterilmiştir. Ek bir avantaj, nüksleri önleme potansiyelleridir. Bununla birlikte, bu ajanların daha yaygın ve rutin olarak kullanılmaları için kanıta dayalı dermatoloji çağında bu ajanlarla yapılan büyük ölçekli standardize çalışmaların güncel olması gerekmektedir.

Yeni olan nedir?

  1. Ekinezya, yeşil çay kateşinleri ve Propionium bacterium parvum gibi birçok yeni ajan artık kullanılabilir hale geldi ve bunlar üzerinde çok az çalışma yapıldı. Bununla birlikte, daha büyük randomize, plasebo kontrollü çalışmaların olmaması nedeniyle henüz kesin bir rol tanımlanmamıştır.
  2. Bu ajanların çoğunda doz, uygulama şekli, tedavi süresi ve aralığı ile ilgili standardizasyon eksikliği vardır; dolayısıyla daha fazla değerlendirmeye duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
  3. Spontan rezolüsyon, siğiller üzerindeki tüm denemelerde potansiyel bir kafa karıştırıcı faktördür ve bu nedenle, bir ajanın etkinliğinin belirlenmesi söz konusu olduğunda, açık kontrolsüz denemeler gereksizdir.

Dipnotlar

Destek kaynağı: Yok

Çıkar Çatışması: Yok.

Çoktan seçmeli sorular

  1. FDA tarafından onaylanan maksimum simetidin dozu:
    1. 1200 mg/gün
    1. 2400 mg/gün
    1. 3600 mg/gün
    1. 4800 mg/gün
  2. Simetidin kullanımı aşağıdakiler için onaylanmamıştır:
    1. 4 yaşından küçük çocuklar
    1. 12 yaşından küçük çocuklar
    1. 16 yaşından küçük çocuklar
    1. Böyle bir kriter yok
  3. Levamizolün etki mekanizmaları aşağıdakiler hariç hepsini içerir:
    1. PMN kemotaktik yanıtını değiştirir
    1. Döngüsel AMP’nin parçalanmasını uyarır
    1. Adenozin deaminaz düzeylerini artırır.
    1. Gecikmiş tip aşırı duyarlılığı azaltır.
  4. İmmün stimülasyon için kullanılan levamisol dozu:
    1. 2.5 mg/kg haftada bir kez
    1. 2.5 mg/kg haftada iki kez
    1. 5 mg/kg haftada bir kez
    1. Haftada iki kez 5 mg/kg
  5. Sistemik interferonların bildirilen en yaygın yan etkisi:
    1. Grip benzeri sendrom
    1. Göğüs ağrısı
    1. hırıltı
    1. İshal
  6. Hangisi Ekinezya’nın etki şekillerinden biri değildir?
    1. B hücresi aktivasyonu
    1. Makrofaj sayısında artış
    1. IFN ve TNF üretiminin uyarılması
    1. Virüsler tarafından üretilen hiyalüronidazın inhibisyonu
  7. Lezyon içi ajanlar aşağıdakiler dışında herkes için önerilmez:
    1. hamile kadınlar
    1. bağışıklığı baskılanmış bireyler
    1. Antijene karşı bilinen aşırı duyarlılık
    1. Benzer ajana daha önce maruz kalma
  8. İmikimod için aşağıdaki ifadelerden hangisi yanlıştır:
    1. IL-1 gibi sitokinleri uyarır
    1. Dış genital siğillerin tedavisi için onaylanmıştır
    1. Bozulmamış cilt yoluyla emilim iyidir
    1. Dirençli plantar siğillerin tedavisinde kullanılır.
  9. Kontak duyarlılaştırıcılar şunlara neden olur:
    1. Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu
    1. Tip II aşırı duyarlılık reaksiyonu
    1. Tip III aşırı duyarlılık reaksiyonu
    1. Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu
  10. Polyphenon ® E ile ilgili aşağıdaki ifadelerden biri yanlıştır:
    1. Çay yapraklarından elde edilir.
    1. Antioksidan maddeler içerir
    1. Hekim tarafından uygulanan bir yöntemdir.
    1. FDA, dış genital siğil tedavisi için onaylamıştır.

Yanıtlar:

1. B

2.Ç

3 BOYUTLU

4. B

5. bir

6. bir

7.D

8.Ç

9.D

10.Ç

Referanslar

1. Sterling JC, Handfield-Jones S, Hudson PM. İngiliz Dermatologlar Derneği. Kutanöz siğillerin yönetimi için kılavuzlar. Br J Dermatol. 2001; 144 :4–11. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

2. Scheinfeld N. Molluscum contagiosum tedavisi: Adapalen ile başarılı bir şekilde tedavi edilen bir olgunun kısa bir incelemesi ve tartışılması. Dermatol Çevrimiçi J. 2007; 13:15 . [ PubMed ] [ Google Akademik ]

3. Stulberg DL, Hutchinson AG. Molluscum contagiosum ve siğiller. Aile Hekimiyim. 2003; 67 :1233–40. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

4. Elenkov IJ, Webster E, Papanicolaou DA, Fleisher TA, Chrousos GP, Wilder RL. Histamin, insan IL-12’sini güçlü bir şekilde baskılar ve H2 reseptörleri yoluyla IL-10 üretimini uyarır. J İmmunol. 1998; 161 :2586–93. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

5. Gifford RR, Tilberg AF. Histamin tip-2 reseptör antagonisti immün modülasyonu. II. Simetidin ve ranitidin, interlökin-2 üretimini arttırır. Ameliyat. 1987; 102 :242–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

6. Mitsuishi T, Iida K, Kawana S. Viral siğiller için simetidin tedavisi, lezyonlu ciltte IL-2 ve IFN-gamma ifadesini arttırır, ancak IL-18 ifadesini artırmaz. Eur J Dermatol. 2003; 13 :445–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

7. Karaman G, Sendur N, Sevk E. İnatçı siğiller için ranitidin tedavisi: Bir ön çalışma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001; 15 :495–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

8. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EC, Harrison BR, Glaser DA. Yetişkinlerde inatçı siğiller için simetidin tedavisi: Plasebodan daha mı iyi? J Am Acad Dermatol. 1999; 41 :123–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

9. Mitsuishi T, Iida K, Kawana S. Viral siğiller için simetidin tedavisi, lezyonlu ciltte IL-2 ve IFN-gama ifadesini arttırırken IL-18 ifadesini artırmaz. Eur J Dermatol. 2003; 13 :445–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

10. Cam AT, Solomon BA. Yetişkinlerde inatçı siğiller için simetidin tedavisi. Arch Dermatol. 1996; 132 :680–2. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

11. Orlow SJ, Paller A. Çocuklarda çok sayıda viral siğil için simetidin tedavisi. J Am Acad Dermatol. 1993; 28 :794–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

12. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Viral siğillerin simetidin ile tedavisi: Açık etiketli bir çalışma. Klinik Exp Dermatol. 2000; 25 :183–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

13. Fischer G, Rogers M. Çocuklarda siğiller için simetidin tedavisi. J Am Acad Dermatol. 1997; 37 :289–90. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

14. Yılmaz E, Alpsoy E, Başaran E. Siğiller için simetidin tedavisi: Plasebo kontrollü çift kör bir çalışma. J Am Acad Dermatol. 1996; 34 :1005–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

15. Karabulut AA, Şahin S, Ekşioğlu M. Simetidin genital olmayan siğiller için etkili midir: Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Arch Dermatol. 1997; 133 :533–4. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

16. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EC, Harrison BR, Glaser DA. Yetişkinlerde inatçı siğiller için simetidin tedavisi: Plasebodan daha mı iyi? J Am Acad Dermatol. 1999; 41 :123–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

17. Sáenz-Santamaria MC, Gilaberte Y. Simetidin ve siğiller. Arch Dermatol. 1997; 133 :530–1. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

18. Bauman C, Francis JS, Vanderhooft S, Sybert Başkan Yardımcısı. Çocuklarda çoklu viral siğiller için simetidin tedavisi. J Am Acad Dermatol. 1996; 35 :271–2. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

19. Parsad D, Pandhi R, Juneja A, Negi KS. Çocuklarda inatçı siğiller için tek başına simetidine karşı simetidin ve levamisol. Pediatr Dermatol. 2001; 18 :349–52. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

20. Parsad D, Saini R, Negi KS. Dirençli siğillerin tedavisinde simetidin ve levamisol kombinasyonunun tek başına simetidin ile karşılaştırılması. Avustralya J Dermatol. 1999; 40 :93–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

21. Cohen PR, Kurzrock R. Herpes simpleks virüs enfeksiyonları ve simetidin tedavisi. J Am Acad Dermatol. 1988; 19 :762–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

22. Kurzrock R, Auber M, Mavligit GM. Bağışıklığı baskılanmış hastalarda herpes simpleks viral enfeksiyonlarının simetidin tedavisi. Klinik Exp Dermatol. 1987; 12 :326–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

23. Truhan AP, Raab B. Simetidin ve tekrarlayan genital herpes. J Am Acad Dermatol. 1985; 13 :313–4. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

24. Mavligit GM, Talpaz M. Herpes zoster için simetidin. N İngilizce J Med. 1984; 310 :318–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

25. Jorizzo JL, Sams WM, Jr, Jegasothy BV, Olansky AJ. Bir immünomodülatör olarak simetidin: Bir model olarak kronik mukokutanöz kandidiyazis. Anne Intern Med. 1980; 92 :192–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

26. White WB, Ballow M. Ortak değişken hipogammaglobulinemisi olan hastalarda simetidin ile baskılayıcı hücre aktivitesinin modülasyonu. N İngilizce J Med. 1985; 312 :198–202. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

27. Segal R, Dayan M, Epstein N, Zecler E, Peller S, Michalevitch R, et al. Ortak değişken immün yetmezlik: Bir aile çalışması ve simetidin ile terapötik deneme. J Alerji Kliniği İmmunol. 1989; 84 :753–61. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

28. Dohil M, Prendiville JS. Molluscum contagiosum’un oral simetidin ile tedavisi: 13 hastada klinik deneyim. Pediatr Dermatol. 1996; 13 :310–2. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

29. Franco I. Çocuklarda genital ve perigenital siğillerin tedavisi için oral simetidin. J Urol. 2000; 164 :1074–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

30. Scheinfeld N, Rosenberg JD, Weinberg JM. Dermatolojide Levamizol: Bir gözden geçirme. Ben J Clin Dermatol. 2004; 5 :97–104. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

31. Hogan NA, Hill HR. Levamizol ile nötrofil kemotaksisinin arttırılması ve hücresel siklik nükleotit seviyelerinin değiştirilmesi. J Enfekte Dis. 1978; 138 :437–44. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

32. Rivkin I, Rosenblatt J, Becker EL. Döngüsel AMP’nin tavşan peritoneal nötrofillerinin kemotaktik yanıt verme ve spontan motilitesindeki rolü. Nötrofil hareketinin inhibisyonu ve katekolaminler, prostaglandinler, teofilin ve kolera toksini tarafından siklik AMP seviyelerinin yükselmesi. J İmmunol. 1975; 115 :1126–34. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

33. Amer M, Tosson Z, Soliman A, Selim AG, Salem A, al-Gendy AA. Levamisol ile tedavi edilen siğil. Int J Dermatol. 1991; 30 :738–40. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

34. Saul A, Sanz R, Gomez M. Çoklu viral siğillerin levamisol ile tedavisi. Int J Dermatol. 1980; 19 :342–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

35. Schou M, Helin P. Çift kör bir çalışmada Levamisole: Siğiller üzerinde etkisi yok. Acta Derm Venereol. 1977; 57 :449–54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

36. Cheng YC, Po HL. Verruka tedavisi için levamisol sonrası lökoensefalopati. Acta Neurol Tayvan. 2011; 20 :262–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

37. Kitamura H, Morikawa H, Kamon H, Iguchi M, Hojyo S, Fukada T, et al. Toll benzeri reseptör aracılı çinko homeostazının düzenlenmesi dendritik hücre fonksiyonunu etkiler Nat İmmünol. 2006; 7 :971–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

38. Ibs KH, Rink L. Çinko ile değiştirilmiş bağışıklık fonksiyonu. J Nutr. 2003; 133 (Ek 1):1452S–6S. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

39. Fraker PJ, King LE. Çinko eksikliği sırasında bağışıklık sisteminin yeniden programlanması. Annu Rev Nutr. 2004; 24 :277–98. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

40. Al-Gurairi FT, Al-Waiz M, Sharquie KE. Dirençli viral siğillerin tedavisinde oral çinko sülfat: Randomize, plasebo kontrollü klinik çalışma. Br J Dermatol. 2002; 146 :423–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

41. Sadighha A. Dirençli çoklu viral siğillerde oral çinko sülfat: Bir pilot çalışma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009; 23 :715–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

42. López-Garcia DR, Gómez-Flores M, Arce-Mendoza AY, de la Fuente-Garcia A, Ocampo-Candiani J. Yanıt vermeyen kutanöz viral siğiller için oral çinko sülfat: Gerçek olamayacak kadar iyi mi? Çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma. Klinik Exp Dermatol. 2009; 34 :e984–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

43. Stefani M, Bottino G, Fontenelle E, Azulay DR. Çoklu ve inatçı siğillerin tedavisinde simetidin ve çinko sülfat arasındaki etkinlik karşılaştırması. Sütyen Dermatol. 2009; 84 :23–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

44. Sharquie KE, Najim RA, Farjou IB, Al-Timimi DJ. Kutanöz leishmaniasis tedavisinde oral çinko sülfat. Klinik Exp Dermatol. 2001; 26 :21–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

45. Mahajan PM, Jadhav VH, Patki AH, Jogaikar DG, Mehta JM. Tekrarlayan eritema nodozum leprosumda oral çinko tedavisi: Klinik bir çalışma. Hintli J Lepr. 1994; 66 :51–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

46. ​​Yang J, Pu YG, Zeng ZM, Yu ZJ, Huang N, Deng QW. Genital siğillerin tedavisi için interferon: Sistematik bir gözden geçirme. BMC Enfeksiyon Dis. 2009; 9 :156. [ Ücretsiz PMC makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

47. Dianzani F. Viral girişim ve interferon. Ric Clin Lab. 1975; 5 :196–213. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

48. Turek LP, Byrne JC, Lowy DR, Dvoretzky I, Friedman RM, Howley PM. İnterferon, sığır papilloma virüsü ile transforme edilmiş fare hücrelerinde ekstrakromozomal viral genomların ortadan kaldırılmasıyla morfolojik geri dönüşü indükler. Proc Natl Acad Sci USA. 1982; 79 :7914–8. [ Ücretsiz PMC makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

49. Borden EC, Hogan TF, Voelkel JG. Diploid ve dönüştürülmüş insan hücreleri için doğal interferon alfa ve beta’nın in vitro karşılaştırmalı antiproliferatif aktivitesi . Kanser Arş. 1982; 42 :4948–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

50. Einhorn N, Ling P, Strander H. İnsan kondiloma aküminatasının sistemik interferon alfa tedavisi. Acta Obstet Jinecol Scand. 1983; 62 :285–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

51. Gall SA, Hughes CE, Trofatter K. Condyloma aküminatum tedavisi için interferon. Ben J Obstet Gynecol. 1985; 153 :157–63. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

52. Zedan H, Hofny ER, İsmail SA. Cilt siğilleri için alternatif bir tedavi olarak propolis. Int J Dermatol. 2009; 48 :1246–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

53. Coeugniet E, Kuhnast R. Adjuvante immuntherapie mit verschiedenen Echinacin® -Darreichungsformen. terapi. 1986; 36 :1–19. [ Google Akademik ]

54. Cassano N, Ferrari A, Fai D, Pettinato M, Pellè S, Del Brocco L, et al. Kutanöz viral siğilleri olan hastalarda Ekinezya, metiyonin ve antioksidan/immün sistemi uyarıcı bileşikler içeren bir nutrasötik ile oral takviye. G Ital Dermatol Venereol. 2011; 146 :191–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

55. Venugopal SS, Murrell DF. Gelişimsel olarak gecikmiş, 31 yaşındaki beyaz bir erkekte rekombinant dört değerlikli insan papilloma virüsü aşısı (tip 6, 11, 16 ve 18) ile tedavi edilen inatçı kutanöz siğiller. Arch Dermatol. 2010; 146 :475–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

56. Ali KA. İnsan papilloma virüsü aşıları ve ilgili HPV tipleri arasında çapraz koruma potansiyeli. Jinekol Onkol. 2007; 107 (Ek 1):S31–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

57. Landis MN, Lookingbill DP, Sluzevich JC. Rekombinant dört değerlikli insan papilloma virüsü aşısı ile tedavi edilen inatçı plantar siğiller. J Am Acad Dermatol. 2012; 67 :e73–4. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

58. Daniel BS, Murrell DF. Dört değerlikli insan papilloma virüsü aşısı ile tedavi edilen kronik multipl verruka vulgarisin tam çözümü. JAMA Dermatol. 2013; 149 :370–2. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

59. Mulhem E, Pinelis S. Genital olmayan kutanöz siğillerin tedavisi. Aile Hekimiyim. 2011; 84 :288–93. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

60. Clifton MM, Johnson SM, Roberson PK, Kincannon J, Horn TD. İnatçı siğiller için intralezyonel kabakulak veya Candida antijenleri kullanan immünoterapi . Pediatr Dermatol. 2003; 20 :268–71. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

61. Chandrashekar L. Siğillerin tedavisi için lezyon içi immünoterapi. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011; 77 :261–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

62. Nofal A, Nofal E. Yaygın siğillerin lezyon içi immünoterapisi: Kabakulak, kızamık ve kızamıkçık aşısı ile başarılı tedavi. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24 :1166–70. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

63. Gamil H, Elgharib I, Nofal A, Abd-Elaziz T. Plantar siğillerin intralezyonel immünoterapisi: Yeni bir antijen kombinasyonu raporu. J Am Acad Dermatol. 2010; 63 :40–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

64. Meena JK, Malhotra AK, Mathur DK, Mathur DC. Birden fazla kutanöz siğili olan hastalarda Mycobacterium w aşısı ile lezyon içi immünoterapi: Kontrolsüz açık çalışma. JAMA Dermatol. 2013; 149 :237–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

65. Gupta S, Malhotra AK, Verma KK, Sharma VK. Ano-genital siğillerin tedavisi için öldürülmüş Mycobacterium w aşısı ile lezyon içi immünoterapi : Açık etiketli bir pilot çalışma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008; 22 :1089–93. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

66. Eassa BI, Abou-Bakr AM, El-Khalawany MA. Gebe kadınlarda anogenital siğillerde yeni bir immünoterapi yaklaşımı olarak PPD’nin intradermal enjeksiyonu. Dermatol Ter. 2011; 24 :137–43. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

67. Kuş S, Ergün T, Gün D, Akın Ö. Dirençli siğillerin tedavisinde lezyon içi tüberkülin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005; 19 :515–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

68. Summers P, Richards-Altmon P, Halder R. İnatçı verruca vulgaris’in insan immün yetmezlik virüsü olan bir hastada candida antijeni ile tedavisi. J İlaçlar Dermatol. 2009; 8 :268–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

69. Maronn M, Salm C, Lyon V, Galbraith S. Siğiller ve yumuşakçalar için Candida antijen immünoterapisi ile bir yıllık deneyim. Pediatr Dermatol. 2008; 25 :189–92. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

70. Phillips RC, Ruhl TS, Pfenninger JL, Garber MR. Candida antijen enjeksiyonu ile siğil tedavisi. Arch Dermatol. 2000; 136 :1274–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

71. Kim KH, Horn TD, Pharis J, Kincannon J, Jones R, O’Bryan K, ve diğ. Siğillerin tedavisi için Candida antijeninin intralezyonel enjeksiyonunun Faz 1 klinik denemesi. Arch Dermatol. 2010; 146 :1431–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

72. Majid I, İmran S. Dirençli veya tekrarlayan siğillerde intralezyonel Candida albicans antijeni ile immünoterapi: Bir çalışma. Hintli J Dermatol. 2013; 58 :360–5. [ Ücretsiz PMC makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

73. Ritter SE, Meffert J. Lezyon içi kandida antijeni kullanılarak düz siğillerin başarılı tedavisi. Arch Dermatol. 2003; 139 :541–2. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

74. Johnson SM, Roberson PK, Horn TD. Kabakulak veya Candida deri testi antijenlerinin lezyon içine enjeksiyonu: Siğiller için yeni bir immünoterapi. Arch Dermatol. 2001; 137 :451–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

75. Horn TD, Johnson SM, Helm RM, Roberson PK. Kabakulak, Candida ve Trichophyton deri testi antijenleri ile siğillerin intralezyonel immünoterapisi: Tek kör, randomize ve kontrollü bir çalışma. Arch Dermatol. 2005; 141 :589–94. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

76. King M, Johnson SM, Horn TD. Genital siğiller için lezyon içi immünoterapi. Arch Dermatol. 2005; 141 :1606–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

77. von Krogh G. Anogenital siğillerin yönetimi (condylomata acuminate) Eur J Dermatol. 2001; 11 :598–604. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

78. Friedman-Kien AE, Eron LJ, Conant M, Growdon W, Badiak H, Bradstreet PW, et al. Condylomata acuminata tedavisi için doğal interferon alfa. JAMA. 1988; 259 :533–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

79. Lozada-Nur F, Glick M, Schubert M, Silverberg I. AIDS’li hastalarda inatçı oral siğillerin tedavisi için intralezyonel interferon-alfa kullanımı: 4 vaka raporu. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001; 92 :617–22. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

80. Santana CF, Asfora JJ, Lins LP, Lopes CA, Santos ER. Corynebacterium parvum’a karşı bağışıklığı uyarıcı etkiler, malign neoplazi taşıyıcılarına karşı etkilidir. Rev Enst Antib. 1979; 19 :137–41. [ Google Akademik ]

81. Megid J, Dias Junior JG, Aguiar DM, Nardi Júnior G, Silva WB, Ribeiro MG. Propionibacterium acnes ile papilomatose canina tratamento. Arq Bras Med Vet Zootec. 2001; 53 :574–6. [ Google Akademik ]

82. Kalis C, Gumenscheimer M, Freudenberg N, Tchaptchet S, Fejer G, Heit A, et al. Propionibacterium acnes’in immünomodülatör aktivitesinde TLR9 gereksinimi . J İmmunolol. 2005; 174 :4295–300. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

83. Sljivić VS, Watson SR. Corynebacterium parvum’un adjuvan etkisi : makrofaj aktivasyonunun T hücre bağımlılığı. J Uzm Med. 1977; 145 :45–57. [ Ücretsiz PMC makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

84. Adlam C, Scott MT. Corynebacterium parvum ve ilgili bakterilerin lenfo-retiküler uyarıcı özellikleri . J Med Microbiol. 1973; 6 :261–74. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

85. Cantrell JL, Buğday RW. Corynebacterium parvum’dan izole edilen fraksiyonların antitümör aktivitesi ve lenforetiküler stimülasyon özellikleri . Kanser Arş. 1979; 39 :3554–63. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

86. Nasser N. Yaygın siğillerin bağışıklık uyarıcı Propionium bakteri parvum ile tedavisi . Sütyen Dermatol. 2012; 87 :585–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

87. Shivakumar V, Okade R, Rajkumar V. Çoklu siğiller için otoimplantasyon tedavisi. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009; 75 :593–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

88. Srivastava PK, Bajaj AK. İnatçı siğiller için Autowart enjeksiyon tedavisi. Hintli J Dermatol. 2010; 55 :367–9. [ Ücretsiz PMC makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

89. Salem A, Nofal A, Hosny D. Topikal canlı Bacillus Calmette-Guerin ile çocuklarda yaygın ve uçak siğillerinin tedavisi. Pediatr Dermatol. 2013; 30 :60–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

90. Metawea B, El-Nashar AR, Kamel I, Kassem W, Shamloul R. Canlı basil Calmette-Guérin’in topikal olarak kondiloma aküminatada potansiyel bir terapötik modalite olarak uygulanması: Plasebo kontrollü bir çalışma. Üroloji. 2005; 65 :247–50. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

91. Böhle A, Büttner H, Jocham D. Condylomata acuminata’nın canlı basil Calmette-Guerin ile birincil tedavisi. J Urol. 2001; 165 :834–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

92. Böhle A, Doehn C, Kausch I, Jocham D. Calmette-Guerin basilinin harici uygulama ve intraüretral aşılama ile tekrarlayan penil kondiloma aküminatasının tedavisi. J Urol. 1998; 160 :394–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

93. Arndt KA, Bowers KE, Alam M, Reynolds R, Tsao S, editörler. Dermatolojik Terapötikler El Kitabı. 6. baskı Philadelphia: Lippincott, Williams ve Wilkins; 2002. Siğiller; 241–51. [ Google Akademik ]

94. Leman JA, Benton EC. Siğil. Yönetim yönergeleri. Ben J Clin Dermatol. 2000; 1 :143–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

95. Hengge UR, Esser S, Schultewolter T, Behrendt C, Meyer T, Stockfleth E, et al. Yaygın siğiller ve molluscum contagiosum tedavisi için kendi kendine uygulanan topikal %5 imikimod. Br J Dermatol. 2000; 143 :1026–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

96. Micali G, Dall’Oglio F, Nasca MR. İnatçı subungual ve periungual kutanöz siğillerin tedavisinde imikimod %5 kreminin etkinliğinin açık etiketli bir değerlendirmesi. J Dermatol Tedavisi. 2003; 14 :233–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

97. Poochareon V, Berman B, Villa A. %5 imikimod kreması ile kasap siğillerinin başarılı tedavisi. Klinik Exp Dermatol. 2003; 28 (Ek 1):42–4. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

98. Sauder DN, Skinner RB, Fox TL, Owens ML. Farklı hasta popülasyonlarında dış genital ve perianal siğiller için etkili bir tedavi olarak topikal imikimod %5 krem. Seks İletim Dis. 2003; 30 :124–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

99. Zamiri M, Gupta G. Bir bağışıklık tepkisi değiştiricisi ile tedavi edilen plantar siğiller: İki vaka raporu. Klinik Exp Dermatol. 2003; 28 (Ek 1):45–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

100. Hesterberg U, Böhlen LM, Marka CU. İnatçı siğillerin tedavisinde imikimod: Yeni bir tedavi seçeneği mi? Praxis (Bern 1994) 2003; 92 :535–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

101. Arıcan O, Güneri F, Bilgiç K, Karaoğlu A. Dış anogenital siğillerde topikal Imiquimod %5 krem: Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. J Dermatol. 2004; 31 :627–31. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

102. Buckley DA, Keane FM, Munn SE, Fuller LC, Higgins EM, Du Vivier AW. Difensipron immünoterapisi ile tedavi edilen inatçı viral siğiller. Br J Dermatol. 1999; 141 :292–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

103. Upitis JA, Krol A. İnatçı siğillerin tedavisinde difenilsiklopropenon kullanımı. J Cutan Med Surg. 2002; 6 :214–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

104. Rampen FH, Steijlen PM. Dirençli palmoplantar ve periungual siğillerin tedavisinde difensipron: Açık bir çalışma. Dermatoloji. 1996; 193 :236–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

105. Hara Y. Çay kateşinlerinin sindirim sistemi üzerindeki etkisi. J Hücre Biyokimya Desteği 1997; 27 :52–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

106. Rice-Evans CA, Miller NJ, Bolwell PG, Bramley PM, Pridham JB. Bitki kaynaklı polifenolik flavonoidlerin nispi antioksidan aktiviteleri. Serbest Radik Çöz. 1995; 22 :375–83. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

107. Tomita I, Sano M, Watanabe J, Miura S, Tomita T, Yoshino K ve ark. Güçlü antioksidanlar olarak çay ve bileşenleri. İçinde: Cutler RG, Packer L, Bertram J, Mori A, editörler. Oksidatif Stres ve Yaşlanma. 1. baskı Basel: Birkhauser Verlag; 1995. sayfa 355–65. [ Google Akademik ]

108. Rösl F, Das BC, Lengert M, Geletneky K, zur Hausen H. AP-1 transkripsiyon kompleksinin antioksidan kaynaklı değişiklikleri, insan papillomavirüs transkripsiyonunun seçici bir şekilde bastırılmasıyla paraleldir. J Virol. 1997; 71 :362–70. [ Ücretsiz PMC makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

109. Mukoyama A, Ushijima H, Nishimura S, Koike H, Toda M, Hara Y, et al. Çay özleri ile rotavirüs ve enterovirüs enfeksiyonlarının inhibisyonu. Jpn J Med Sci Biol. 1991; 44 :181–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

110. Ahmad N, Chen P, Muhtar H. Yeşil çay polifenol epigallokateşin-3-gallat ile hücre döngüsü düzensizliği. Biochem Biophys Res Kom. 2000; 275 :328–34. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

111. Li HC, Yashiki S, Sonoda J, Lou H, Ghosh SK, Byrnes JJ, et al. Yeşil çay polifenolleri, yetişkin T hücreli lösemi hastalarının periferik kan T lenfositlerinde in vitro apoptozu indükler. Jpn J Kanser Arş. 2000; 91 :34–40. [ Ücretsiz PMC makalesi ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

112. Yang GY, Liao J, Kim K, Yurkow EJ, Yang CS. Çay polifenolleri ile insan kanser hücre hatlarında büyümenin inhibisyonu ve apoptozun indüklenmesi. Karsinojenez. 1998; 19 :611–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

113. Stockfleth E, Beti H, Orasan R, Grigorian F, Mescheder A, Tawfik H, et al. Dış genital ve perianal siğillerin tedavisinde topikal Polifenon E: Randomize kontrollü bir çalışma. Br J Dermatol. 2008; 158 :1329–38. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

114. ABD Gıda ve İlaç İdaresi, İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi. Onay mektubu VeregenTM Merhem, %15, NDA 021902. ABD Gıda ve İlaç İdaresi, Washington, DC. 2006. [En son 3 Ocak 2010’da erişildi]. Şu adresten erişilebilir: http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2006/021902s000ltr.pdf .

115. Gross G, Meyer KG, Pres H, Thielert C, Tawfik H, Mescheder A. İki ilacın klinik etkinliğini araştırmak için randomize, çift kör, dört kollu paralel grup, plasebo kontrollü, faz II/III çalışması Dış genital siğillerin tedavisinde Polifenon E’nin galenik formülasyonları. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007; 21 :1404–12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

116. Beutner KR, Wiley DJ, Douglas JM, Tyring SK, Fife K, Trofatter K, et al. Genital siğiller ve tedavisi. Klinik Enfeksiyon Dis. 1999; 28 (Ek 1):S37–56. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

117. Kodner CM, Nasraty S. Genital siğillerin yönetimi. Aile Hekimiyim. 2004; 70 :2335–42. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

118. Domínguez Gómez J, Simón RD, Abreu Daniel A, Zelenkova H. Aniogenital siğilleri tedavi etmek için glisirizik asit (glizigen) ve bir immünostimulantın (viusid) etkinliği. ISRN Dermatol 2012. 2012 863692. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

119. Dasher DA, Burkhart CN, Morrell DS. Çocukluk siğilleri için immünoterapi. Çocuk Ann. 2009; 38 :373–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

120. Brandt HR, Fernandes JD, Patriota RC, Criado PR, Belda Junior W. Çocuklukta insan papilloma virüsünün imikimod %5 kremle tedavisi. Sütyen Dermatol. 2009; 85 :549–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

121. Weisshaar E, Neumann HJ, Gollnick H. Kontakt immünoterapi ile yayılmış yüz siğillerinin başarılı tedavisi. Eur J Dermatol. 1998; 8 :488–91. [ PubMed ] [ Google Akademik ]